La chiesa di San Venanzio, costruita fuori dalle mura cittadine di Camerino in epoca medievale, fu poi inclusa all´interno della nuova cinta muraria voluta da Giovanni Varano nel 1384.
L´ubicazione extra-moenia, probabilmente in una zona cimiteriale romana (vista la fitta presenza di tombe romane sotto la pavimentazione), fa pensare ad una prima costruzione in periodo romano, forse dopo il martirio di san Venanzio (251-253 d. C. ca). Il nucleo più consistente della chiesa risale, comunque, al periodo romanico, del quale si conservano tuttora molti resti, dalle fondazioni, venute alla luce nei recenti scavi (1963, 1968-72), alle scale a chiocciola del campanile, dai torrioncini posti ai lati del presbiterio alle volte in pietra site ai lati della chiesa. Durante il sacco di Manfredi del 1259 la cassettina in cui erano conservate le reliquie di San Venanzio venne trasferita a Bari e restituita, poi, nel 1269, dopo la disfatta dell´imperatore.
Proprio nei decenni successivi alle distruzioni risalenti al sacco svevo si colloca un´intensa attività costruttiva della chiesa, durante la quale viene anche ricostruito il mausoleo del santo in tre ordini sovrapposti, alcuni elementi della facciata e il portale, da collocare tra la fine del ´300 e il 1412, data di un documento di pagamento di due statue con l´Angelo annunciante e la Vergine annunciata da collocare ai lati del portale, che ormai era in via di completamento. Un altro momento di rinnovamento si ha in epoca rinascimentale, soprattutto per ciò che riguarda la facciata, il portale della sagrestia, commissionato a Polidoro di Stefano da Perugia, e il timpano, che si presenta ora con l´iscrizione mutila “Iulii Caesaris auspicio pinnaculum templi positum fuit anno MCCCCLXXX”, riferita al pinnacolo crollato durante il terremoto del 1799.
Risale, invece, al 1558 la sistemazione del coro, durante la quale viene ritrovata la cassettina con le reliquie del santo all´interno del mausoleo. Pur mantenendo la struttura gotica del presbiterio, su commissione del cardinale Mariano Pierbenedetti, alla fine del Cinquecento, viene distrutta l´abside medievale con lo scopo di ampliarla, su probabile disegno di Domenico Fontana, e si ottiene una cripta sotto il presbiterio dove è incluso il mausoleo del santo. All´epoca barocca risale la cupola emisferica, iniziata nel 1673 e terminata nel 1677 dall´architetto Bernardino Bianchini di Camerino, poi ornata di dipinti. Il terremoto del 1799 distrusse parzialmente la chiesa, sebbene le strutture principali rimasero intatte.parzialmente la chiesa, sebbene le strutture principali rimasero intatte.
La facciata gotica, in gran parte conservata, è scandita in tre zone da ampie lesene, con un portale con ampia strombatura ad arco a tutto sesto, impostato su pilastri che recano decorazione fogliacea e colonnine tortili alternate a tralci di vite, mentre sugli stilobati e tutto intorno si ha una centina di marmo bianco intarsiata di pietre dure in parte asportate.
L´architrave è ornato con un fregio col Cristo e gli Apostoli e nella lunetta domina la Madonna col Bambino al centro e San Porfirio a sinistra, (statue attribuite alla scuola di Giovanni Pisano da Lionello Venturi, che assimila il portale a quello del Palazzo dei Priori di Perugia), mentre la statua di San Venanzio si è persa.
Risalgono, invece, alla fine del XV secolo la riquadratura orizzontale del portale, il rosone, che conteneva i simboli dei quattro Evangelisti, abbattuti nel terremoto e conservati in frammenti nella sagrestia, il timpano e i leoni, simboli del potere guelfo, posti sopra alle mensole, davanti alle due grandi lesene, opera di Polidoro di Stefano da Perugia che li eseguì tra 1476 e 1477 e commissionati dal priore della chiesa Ansovino di Angeluccio Baranciano de´ Pierleoni e da Giulio Cesare da Varano, signore di Camerino.
L´interno, a croce latina, è quindi ricostruito in pieno stile neoclassico, diviso in tre navate da due ordini di colonne a base attica e capitello corinzio a sostenere un'architravatura rettilinea.
La copertura è a volta a botte nella navata centrale, con una serie di cornici a stucco a formare delle riquadrature che scandiscono il ritmo man mano che si avanza verso il presbiterio, mentre le navate laterali sono coperte da soffitti cassettonati riquadrati, in un insieme di grande equilibrio e proporzione.
L´illuminazione è data dall'apertura di sei grandi finestroni nella volta a botte centrale, tre per lato, e da due finestre affrontate per ciascun braccio del transetto e nell´abside, mentre la cupola, fonte di illuminazione principale, è costruita in perfetta semicircolarità.
Nella cripta l´altare è costituito dal Sarcofago di San Porfirio, del II secolo d. C., sarcofago romano in marmo bianco realizzato per contenere le reliquie di San Porfirio, martire nel 253 d. C., e decorato tra la fine del XIII e l´inizio del XIV secolo su un lato a fingere un tempietto gotico.
L'epigrafe, che si trova sul lato addossato al muro, è stata abrasa e si leggono solo D. M. (Dis Manibus).
Al di sopra di questo sarcofago, sostenuta da quattro grifoni accovacciati in marmo nero nei quattro angoli, è collocata l´arca di San Venanzio, attribuita da Venturi ad artista toscano, costruita in calcare con colonne tortili sotto Berardo da Varano (1310-1327), che custodisce l´urna con le reliquie del martire, in legno ricoperto da lamine d´argento, decorata con graffiti raffiguranti episodi della sua vita, databile tra X e XIII secolo. La cripta conserva anche un´edicola riccamente decorata con cornice a candelabri, forse opera di Rocco da Vicenza. La statua argentea del Santo fu fatta fondere dal vescovo Francesco Vivani nel 1764 e donata con sei candelabri d´argento.